四川大學高會樂課題組：可聚集納米粒遞送多個藥物聯合治療腦膠質瘤
腦膠質瘤是最為常見的原發性惡性腦腫瘤之一。盡管使用了手術切除結合化療和放療進行治療，大多數腦膠質瘤患者的預后仍然不能令人滿意?；煴徽J為在幾乎所有新診斷的腦膠質瘤的治療中起著重要的作用。然而由于血腦屏障（Blood-brain barrier）的存在，絕大多數化療藥物不能有效地傳遞至腦膠質瘤部位并蓄積在此。因此如何提高化療藥物在腦膠質瘤的蓄積量尤為重要。
隨著納米技術以及靶向傳遞技術的發展，靶向納米藥物傳遞系統能夠有效地克服血腦屏障并協助藥物靶向傳遞至腦膠質瘤部位，受到了廣泛的關注?；诖?，四川大學華西藥學院高會樂教授（點擊查看介紹）團隊在前期的工作中設計了一種豆莢蛋白酶響應的載阿霉素金納米粒傳遞系統，尾靜脈給藥后，其可以選擇性地傳遞至腦膠質瘤部位并在豆莢蛋白酶觸發下發生點擊反應，形成金納米粒聚集體。該聚集體能夠限制其自身向外周血液的回流，增強納米粒在腦膠質瘤部位的滯留，進而增強了阿霉素的蓄積量。該功能納米粒顯著地提高了阿霉素對于荷腦膠質瘤小鼠的化療效果，相關研究結果發表在ACS Nano雜志上（ACS Nano, 2016, 10, 10086, 點擊閱讀詳細）。
然而，需要指出的是，盡管該功能納米粒能夠提高阿霉素的化療效果，腦膠質瘤依然能夠發展出多種促存活機制來對抗化療，包括上調的自噬水平以及程序性細胞死亡配體1（PD-L1）表達量。因此在提高化療效果的同時，抑制腦膠質瘤細胞的促存活機制將有可能達到完全治愈的效果。近期，高會樂教授團隊開發了一種聯合治療方案用于提高腦膠質瘤的治療效果。該方案是將化療藥物阿霉素和自噬抑制劑羥基氯喹共載在豆莢蛋白酶響應的可聚集金納米粒上，尾靜脈給予該共載納米粒，同時腹腔給予PD-L1單抗。一方面該功能納米粒能夠增強阿霉素和羥基氯喹在腦膠質瘤部位的蓄積量。羥基氯喹能夠抑制阿霉素誘導的自噬，破壞了細胞保護性的自噬流，從而使腦膠質瘤細胞對于阿霉素的化療重新敏感。此外，抑制自噬的同時也抑制了自噬誘導的由腦膠質瘤干細胞形成的擬態血管。體內研究結果表明共載阿霉素和羥基氯喹能夠協同增強抗腦膠質瘤效果。另一方面，PD-L1作為一種最為常見的免疫抑制性的分子，在介導免疫逃逸過程中起到了主導的作用。PD-L1單抗能夠阻斷PD-1/PD-L1的相互作用，提高了抗腦膠質瘤的免疫原性，抑制了免疫抑制因子的分泌以及免疫抑制細胞的分化。體內研究結果表明聯合給予該共載阿霉素和羥基氯喹的功能納米粒以及PD-L1單抗進一步增強了荷腦膠質瘤小鼠的治療效果。同時，該聯合給藥方案也提高了荷腦膠質瘤小鼠的記憶免疫原性，有效地降低了腦膠質瘤的復發。該策略的有效性為設計更為有效的以及更加個性化的腦膠質瘤聯合治療方案打開了思路。
圖1. 基于該功能納米粒的化療和自噬抑制結合PD-L1免疫檢查點阻斷治療方案示意圖。
相關研究成果發表于近期Nano Letters 雜志上。四川大學博士生阮少波和碩士謝柔為該論文的共同第一作者，四川大學高會樂教授為該論文的通訊作者。
